Frankie Paige (Patricia Arquette) ist eine lebenslustige junge Frau, die nicht an Gott glaubt. Doch eines Tages verändert sich ihr Leben vollkommen, als sich an ihren Händen und Füßen gefährliche Wunden bilden - die Stigmata. Der Top-Agent des Vatikan, Pater Kiernan (Gabriel Byrne), und der korrupte Kardinal Houseman (Jonathan Pryce) untersuchen den Fall. Bald wird klar, dass hinter den Wundmalen eine Botschaft steckt, die nicht nur die katholische Kirche, sondern auch das Schicksal der Menschheit für immer ändern kann.