Das Genie von Erfinder Flint Lockwood (Bill Hader) wird endlich anerkannt und er wird von seinem großen Idol Chester V (Will Forte) sogar aufgefordert, der Live Corp Company beizutreten, für die nur die klügsten Köpfe des Landes tätig sind. Chesters rechte Hand und eine seiner größten Erfindungrn ist der hochentwickelte Orang-Utan Barb (Kristen Schaal), doch die Äffin ist ebenso hinterhältig wie intelligent. Flints Traum von Anerkennung hat sich zwar erfüllt, aber nun muss der junge Mann erschrocken feststellen, dass seine berühmteste Schöpfung, der FLDSMDFR (sprich: Flitzem-deför) seit dem Start ununterbrochen weitergelaufen ist. Die Maschine, die Wasser in feste Nahrung verwandelt, erschafft aus dem Essen Lebewesen wie Shrimpansen, Frittantulas und Tacodile. Guter Rat ist teuer und Flint muss gemeinsam mit seiner Freundin Sam Sparks (Anna Faris), dem toughen Polizisten Earl Devereaux (Terry Crews), dem verfressenen Brent McHale (Andy Samberg) und natürlich seinem treuen Äffchen Steve (Neil Patrick Harris) verhindern, dass die Essenstierchen die Insel verlassen...