House ist ein phänomenaler Diagnostiker, der medizinische Herausforderungen liebt. Der Mediziner Dr. Gregory House vom Lehrkrankenhaus der Universität Princeton, New Jersey. Gegenüber seinen Patienten, denen er nicht über den Weg traut, verhält er sich allerdings zumeist respektlos und unwirsch. 'Alle Patienten lügen!', so seine Meinung. Kein Wunder also, dass House mit der Leiterin des Krankenhauses, Dr. Lisa Cuddy, ständig im Clinch liegt. Doch House, der seit einem schlecht behandelten Blutgerinnsel in seinem Bein auf einen Spazierstock angewiesen ist und schmerzstillende Medikamente schluckt, hat auch noch eine ganz andere Seite: Seine unkonventionelle Denkweise und sein untrüglicher Instinkt nötigen seinen Kollegen, dem Neurologen Dr. Eric Foreman, der Immunologin Allison Cameron, dem Onkologen Dr. James Wilson und Dr. Robert Chase den größten Respekt ab. In der Auftaktfolge geht es um das geheimnisvolle Krankheitsbild der jungen Lehrerin Rebecca Adler. Rebecca leidet an unkontrollierbaren Anfällen. Nachdem sie Dr. House und seinem Team vorgeführt wurde, vermuten die Mediziner zunächst einen Gehirntumor als Ursache der Symptome und können der jungen Frau kaum Hoffnung auf ein Überleben machen. Doch Dr. House forscht weiter und kommt tatsächlich auf eine gänzlich andere und völlig überraschende Erklärung für Rebecca Adlers dramatische Anfälle...