Dean ist ein neuer Mensch – er will die Jagd aufgeben und sich ganz seiner Familie widmen: Lisa und ihrem Sohn Ben. Doch dann taucht Sam auf geheimnisvolle Weise wieder auf und bringt Dean dazu, die Jagd wiederaufznehmen. Aber der erste Eindruck täuscht. Sam hat sich verändert. Eine markerschütternde Entdeckung bestätigt Deans Verdacht: Sam ist zwar wieder da – aber nicht der ganze Sam. Wie werden sich die Winchesters dieser bisher größten Bedrohung ihrer schier unerschütterlichen Gemeinsamkeit stellen? Diese Frage bildet das ebenso problematische wie mitreißende Kernstück der 22 Episoden der sechsten Serienstaffel. Während die Brüder sich mit aller Kraft bemühen, wieder an einem Strang zu ziehen, müssen sie sich gleichzeitig tödlicher übernatürlicher Mächte erwehren: Dämonen, Engel, Vampire und Gestaltwandler. Ganz zu schweigen von einer grausigen neuen Gegnerin, die als Mutter der Monster bezeichnet wird.